以下為依普定?預(yù)灌封注射器包裝（含人血白蛋白）說明書。
核準日期：2007年04月10日
修改日期：2019年09月29日
依普定?
人促紅素注射液使用說明書
請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用
運動員慎用
本品可能導(dǎo)致死亡率上升，增加患者嚴重心血管事件、血栓事件和卒中的風(fēng)險，刺激患者腫瘤生長。
（詳見注意事項）
【藥品名稱】
通用名：人促紅素注射液（CHO細胞）
商品名：依普定
英文名：Human Erythropoietin Injection（CHO Cell）
漢語拼音：Ren Cuhongsu Zhusheye(CHO Xibao)
【成 份】基因重組人紅細胞生成素。 基因重組CHO細胞表達、純化制得。
輔料為：人血白蛋白、氯化鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞酸。
【性 狀】本品為無色澄明液體，pH6.9±0.5。
【適 應(yīng) 癥】1、腎功能不全所致貧血，包括透析及非透析病人。
2、外科圍手術(shù)期的紅細胞動員。
【規(guī) 格】（1）2000IU/1ml/支；（2）4000IU/1ml/支；（3）6000IU/1ml/支；（4）10000IU/1ml/支。
【用法用量】
1、腎性貧血
本品應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，皮下注射,每周分2~3次給藥。給藥劑量需依據(jù)病人的貧血程度、年齡及其它相關(guān)因素調(diào)整。
治療期：開始推薦劑量血液透析患者每周100~150IU/kg，非透析病人每周75~100IU/kg。若紅細胞壓積每周增加少于0.5vol%，可于4周后按15~30IU/kg增加劑量，但最高增加劑量不可超過30 IU/kg/周。紅細胞壓積應(yīng)增加到30~33vol%，但不宜超過36vol% 。
維持期：如果紅細胞壓積達到30~33 vol%或/和血紅蛋白達到100~110 克/升，則進入維持治療階段。推薦將劑量調(diào)整至治療劑量的2/3然后每2~4周檢查紅細胞壓積以調(diào)整劑量，避免紅細胞生成過速，維持紅細胞壓積和血紅蛋白在適當(dāng)水平。
2、外科圍手術(shù)期的紅細胞動員
適用于術(shù)前血紅蛋白值在100－130克/升的擇期外科手術(shù)病人（心臟血管手術(shù)除外），使用劑量為150IU/kg體重，每周3次，皮下注射，于術(shù)前10天至術(shù)后4天應(yīng)用，可減輕術(shù)中及術(shù)后貧血，減少對異體輸血的需求，加快術(shù)后貧血傾向的恢復(fù)。用藥期間為防止缺鐵，應(yīng)同時補充鐵劑。
【不良反應(yīng)】
1.一般反應(yīng)：少數(shù)病人用藥初期可出現(xiàn)頭疼、低熱、乏力等，個別病人可出現(xiàn)肌痛、關(guān)節(jié)痛等。絕大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后可以好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)用藥，極個別病例上述癥狀持續(xù)存在，應(yīng)考慮停藥。
2.過敏反應(yīng)：極少數(shù)患者用藥后可能出現(xiàn)皮疹或蕁麻疹等過敏反應(yīng)，包括過敏性休克。因此，初次使用本品或重新使用本品時，建議先使用少量，確定無異常反應(yīng)后，再注射全量，如發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥并妥善處理。
3.心腦血管系統(tǒng)：血壓升高、原有的高血壓惡化和因高血壓腦病而有頭痛、意識障礙、痙攣發(fā)生，甚至可引起腦出血。因此在紅細胞生成素注射液治療期間應(yīng)注意并定期觀察血壓變化，必要時應(yīng)減量或停藥，并調(diào)整降壓藥的劑量。
4.血液系統(tǒng)：隨著紅細胞壓積增高，血液粘度可明顯增高，因此應(yīng)注意防止血栓形成。
5.肝臟：偶有GOT、GPT的上升。
6.胃腸：有時會有惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等情況發(fā)生。
【禁 忌 】
1.未控制的重度高血壓患者。
2.對本品及其他哺乳動物細胞衍生物過敏者，對人血清白蛋白過敏者。
3.合并感染者，宜控制感染后再使用本品。
【注意事項】
特別注意：
1、文獻報道，在慢性腎衰患者的臨床研究中，促紅細胞生成素類藥品（ESAs）給藥后，當(dāng)血紅蛋白水平≥13g/dL時，患者發(fā)生死亡、嚴重心血管事件和卒中的風(fēng)險增加。
采用個性化給藥方案，以達到并保持患者血紅蛋白水平在10g/dL～12g/dL范圍內(nèi)。
臨床研究中，對于血紅蛋白水平≥13g/dL的慢性腎衰患者給予ESAs治療時，其發(fā)生死亡、嚴重心血管事件和卒中的風(fēng)險較高。對ESAs治療應(yīng)答不充分的慢性腎衰患者發(fā)生心血管事件和死亡的危險比其他患者高。在對癌癥患者進行的臨床對照研究中，ESAs可增加死亡和嚴重心血管事件發(fā)生的風(fēng)險。這些事件包括心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭、血透血管通路血栓。這些風(fēng)險的產(chǎn)生可能與血紅蛋白水平在兩周內(nèi)升高超過1g/dL有關(guān)。
2、文獻報道，在對乳腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、淋巴癌和宮頸癌患者進行的臨床研究中，ESAs可縮短患者的生存期和/或增加腫瘤進展或復(fù)發(fā)的風(fēng)險。
為降低包括嚴重心血管栓塞事件在內(nèi)的這些風(fēng)險，應(yīng)使用可避免紅細胞輸注的最小劑量。
ESAs僅用于由骨髓抑制性化療引起的貧血。
ESAs不適用于骨髓抑制治療患者貧血癥狀消除時。
化療療程結(jié)束后，應(yīng)停止使用ESAs。
3、文獻報道，對圍手術(shù)期未進行預(yù)防性抗凝處理患者應(yīng)用重組人促紅素可增加患者發(fā)生深部靜脈血栓的幾率。應(yīng)注意深部靜脈血栓的預(yù)防。
4、文獻報道，對于單純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）和重癥貧血的患者，伴有或不伴有其他血細胞減少，有報道伴有促紅素中和抗體出現(xiàn)。上述報道主要見于皮下給予ESAs治療的CRF（慢性腎衰）患者。另有報道，PRCA也見于采用干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎過程中給予ESAs的患者。若患者突然對本品失去反應(yīng)，并伴重癥貧血及網(wǎng)織紅計數(shù)降低，應(yīng)立即評估本品失效的原因，包括促紅素中和抗體的出現(xiàn)。如懷疑為與抗促紅素抗體有關(guān)的貧血，則應(yīng)停用ESAs。對抗體介導(dǎo)性貧血患者，應(yīng)永久停用重組人促紅素。因為抗體可能產(chǎn)生交叉反應(yīng)，也不可換用其他ESAs藥物。
一般注意：
1、生物制品的胃腸外給藥，應(yīng)注意過敏或其它不良反應(yīng)的發(fā)生；
2、本品用藥期間應(yīng)定期檢查紅細胞壓積（用藥初期每星期一次，維持期每兩星期一次），注意避免過度的紅細胞生成（確認紅細胞壓積36vol%以下），如發(fā)現(xiàn)過度的紅細胞生長，應(yīng)采取暫停用藥等適當(dāng)處理。應(yīng)用36000IU/支規(guī)格的本品時，還應(yīng)定期檢查血紅蛋白（每1至2個星期檢查一次），當(dāng)血紅蛋白高于120g/L時，不建議繼續(xù)給藥，如發(fā)現(xiàn)過度的紅細胞生長，應(yīng)采取適當(dāng)措施。
3、接受治療的CRF患者中罕見有血卟啉病加重。對血卟啉病患者，應(yīng)慎用重組人促紅素。治療期間，可能發(fā)生絕對性或功能性缺鐵。功能性缺鐵時，鐵蛋白水平正常，但轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低，其原因可能是因為不能迅速動員和釋放體內(nèi)的儲存鐵以滿足促紅素刺激作用下骨髓造血加快對鐵的需求。轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度應(yīng)≥20%，鐵蛋白應(yīng)≥100ng/ml。本品治療前和治療期間，應(yīng)對患者進行鐵狀態(tài)評估，評估指標包括：轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（指血清鐵與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合能力的比值）和血清鐵蛋白。實際上所有患者最終都需要補鐵以提高或維持轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度，使其滿足應(yīng)用本品促進的紅細胞生成所需。手術(shù)病人使用本品，應(yīng)在整個治療過程中補充足夠的鐵用以支持紅細胞生成并避免儲存鐵的耗盡。
4、本品治療期間會引起血壓升高，因此治療開始前患者血壓應(yīng)得到充分的控制。治療早期，當(dāng)紅細胞壓積升高時，約25%的透析患者需要開始或加強抗高血壓的治療。應(yīng)用本品治療期間，需嚴格監(jiān)測和控制患者血壓。應(yīng)告知患者進行抗高血壓治療和飲食限制的重要性。若血壓難以控制，減少或停用本品，會使血紅蛋白降低。
如果在任何2周的時間內(nèi)，血紅蛋白上升超過1g/dL，建議減少本品的使用劑量，因為高血壓加重可能與血紅蛋白增長速度過快有關(guān)。對于進行血液透析治療的CRF患者，若臨床上具有明顯的缺血性心臟病或充血性心衰，應(yīng)仔細調(diào)整本品的使用劑量，使血紅蛋白水平達到并保持在10～12g/dL之間。
5、對具有癲癇發(fā)作或血液病（如鐮刀型紅細胞貧血癥，骨髓增生異常綜合癥或高凝血癥）病史患者的用藥安全性和有效性尚未明確。
鑒于治療的前90天，癲癇發(fā)生的風(fēng)險增加，應(yīng)嚴密監(jiān)控血壓和先兆神經(jīng)癥狀。在此期間，患者應(yīng)避免從事有潛在危險的活動如駕駛或操作重型機械。
6、血液透析期間，使用本品的患者需要加強肝素抗凝治療，以預(yù)防人工腎臟凝血栓塞。對伴有缺血性心臟病或充血性心衰的成年CRF患者治療時，與達標紅細胞壓積為30%者相比，達標紅細胞壓積為42%（正常紅細胞壓積）的患者發(fā)生血栓事件（包括血管通路血栓）的風(fēng)險較高。對于先前就患有心血管疾病的患者，應(yīng)嚴密監(jiān)控。
7、對有心肌梗死、肺動脈栓塞、腦梗塞患者，有藥物過敏癥病史的患者及有過敏傾向的患者應(yīng)慎重給藥。
8、葉酸或維生素B12不足會降低本品療效。嚴重鋁過多也會影響療效。
9、應(yīng)用本品有時會引起血清鉀輕度升高，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整飲食，若發(fā)生血鉀升高，應(yīng)遵醫(yī)囑調(diào)整劑量。
10、預(yù)灌封注射器有裂縫、破損者，有混濁、沉淀等現(xiàn)象不能使用。本產(chǎn)品開啟后，應(yīng)一次使用完，不得多次使用。
11、運動員慎用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
對孕婦及哺乳婦女的用藥安全性尚未確立。
【兒童用藥】
對早產(chǎn)兒、新生兒、嬰兒用藥的安全性尚未確立。
【老年用藥】
高齡患者應(yīng)用本品時，要注意監(jiān)測血壓及紅細胞壓積，并適當(dāng)調(diào)整用藥劑量與次數(shù)。
【藥物相互作用】尚不清楚。
【藥物過量】
可能會導(dǎo)致紅細胞壓積過高，引起各種致命的心血管系統(tǒng)并發(fā)癥。
【藥理毒理】
1.藥理：紅細胞生成素是由腎臟分泌的一種活性糖蛋白，作用于骨髓中紅系造血祖細胞，能促進其增殖、分化。本品能經(jīng)由后期母紅細胞祖細胞（CFU-E）引導(dǎo)出明顯的刺激集落的生成效果。在高濃度下，本品亦可刺激早期母紅細胞祖細胞（BFU-E）而引導(dǎo)出集落的形成。
2.毒理：
2.1急性毒性：對小鼠、大白鼠及狗靜脈注射的LD50和對生后4天的大白鼠幼鼠注射的LD50，均在20000IU/kg以上。
2.2亞急性毒性、慢性毒性
2.2.1大白鼠 雌、雄大白鼠分別在4周、13周及52周間施行靜脈注射或腹腔注射本品所做的亞急性、慢性毒性實驗結(jié)果顯示，4周、13周及52周間分別以本品按體重80IU/kg/天、20IU/kg/天以上以及10IU/kg/天以上給藥時主要由于本品的藥理作用而引起了多血癥，且長期給藥的結(jié)果會出現(xiàn)骨髓的纖維化發(fā)生。
2.2.2狗 雌、雄狗分別在4周、13周及52周間施行靜脈注射所做的亞急性、慢性毒性實驗結(jié)果顯示，4周、13周及52周間分別以本品按體重200 IU/kg/天、100 IU/kg/天以上以及20 IU/kg/天以上給藥時主要由于本品的藥理作用而引起了多血癥，且長期給藥的結(jié)果會出現(xiàn)骨髓的纖維化發(fā)生，及腎臟的結(jié)構(gòu)變化發(fā)生。
【藥代動力學(xué)】
皮下注射給藥吸收緩慢，2小時后可見血清紅細胞生成素濃度升高，血藥濃度達峰值時間為18小時，骨髓為特異性攝取器官，藥物主要為肝臟和腎臟攝取。紅細胞生成素給藥后大部分在體內(nèi)代謝，動物（大鼠）實驗表明，除肝臟外，還有少部分藥物在腎、骨髓和脾臟內(nèi)降解。腎臟不是紅細胞生成素的主要排泄器官，使用紅細胞生成素的貧血患者，藥物以原形經(jīng)腎臟排泄的量小于10%。
【貯 藏】 2 ~ 8℃避光保存及運輸。
【包 裝】 預(yù)灌封注射器，1支/盒，6支/盒
【有 效 期】 32個月
【執(zhí)行標準】 《中國藥典》2015年版三部
【批準文號】 2000IU/1ml/支；國藥準字S20000007；
4000IU/1ml/支；國藥準字S20030083；
6000IU/1ml/支；國藥準字S20030089；
10000IU/1ml/支；國藥準字S20113007
【生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：科興生物制藥股份有限公司
生產(chǎn)地址：山東省濟南市章丘區(qū)埠村街道創(chuàng)業(yè)路2666號
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