以下為白特喜?預(yù)灌裝注射器包裝說明書。
核準(zhǔn)日期：2010年04月29日
修改日期：2019年09月29日
白特喜?
人粒細(xì)胞刺激因子注射液使用說明書
請(qǐng)仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。
【藥品名稱】
通用名稱：人粒細(xì)胞刺激因子注射液
商品名稱：白特喜
英文名稱：Human Granulocyte Colony-stimulating Factor Injection
漢語(yǔ)拼音：Ren Lixibao Cijiyinzi Zhusheye
【成 份】 重組人粒細(xì)胞集落刺激因子。基因重組E.coli細(xì)胞表達(dá)、純化制得。
輔料為：甘露醇、聚山梨酯80、醋酸鈉、醋酸
【性 狀】 本品為無(wú)色透明液體。
【適 應(yīng) 癥】
癌癥化療等原因?qū)е碌闹行粤＜?xì)胞減少癥；癌癥患者使用骨髓抑制性化療藥物，特別在強(qiáng)烈的骨髓剝奪性化學(xué)藥物治療后，注射本品有助于預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生，減輕中性粒細(xì)胞減少的程度，縮短粒細(xì)胞缺乏癥的持續(xù)時(shí)間，加速粒細(xì)胞數(shù)的恢復(fù)，從而減少合并感染發(fā)熱的危險(xiǎn)性。
【規(guī) 格】 （1）75μg/0.5ml/支 (4.5×106IU/0.5ml/支)
（2）150μg/0.5ml/支 (9.0×106IU/0.5ml/支)
（3）300μg/1ml/支 (1.8×107IU/1ml/支)
【用法用量】
1．腫瘤
用于化療所致的中性粒細(xì)胞減少癥等，成年患者化療后，中性粒細(xì)胞數(shù)降至 1000/mm3(白細(xì)胞計(jì)數(shù)2000/mm3)以下者，在開始化療后2-5μg/kg，每日1次皮下或靜脈注射給藥。兒童患者化療后中性粒細(xì)胞數(shù)降至500/mm3（白細(xì)胞計(jì)數(shù)1000/mm3）以下者，在開始化療后2-5μg/kg，每日1次皮下或靜脈注射給藥。當(dāng)中性粒細(xì)胞數(shù)回升至5000/mm3（白細(xì)胞計(jì)數(shù)10000/mm3）以上時(shí)，停止給藥。
2．急性白血病化療所致的中性粒細(xì)胞減少癥
白血病患者化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)不足1000/mm3，骨髓中的原粒細(xì)胞明顯減少，外周血液中未見原粒細(xì)胞的情況下，成年患者2-5μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥；兒童患者2μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥。當(dāng)中性粒細(xì)胞數(shù)回升至5000/mm3（白細(xì)胞計(jì)數(shù)10000/mm3）以上時(shí)，停止給藥。
【不良反應(yīng)】
1.肌肉骨骼系統(tǒng)：有時(shí)會(huì)有肌肉酸痛、骨痛、腰痛、胸痛的現(xiàn)象。
2.消化系統(tǒng)：有時(shí)會(huì)出現(xiàn)食欲不振的現(xiàn)象，或肝臟谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高。
3.其它：有人會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、頭疼、乏力及皮疹，ALP、LDH升高。
4.極少數(shù)人會(huì)出現(xiàn)休克、間質(zhì)性肺炎、成人呼吸窘迫綜合征、幼稚細(xì)胞增加。
【禁 忌】
1.對(duì)粒細(xì)胞集落刺激因子過敏者以及對(duì)大腸桿菌表達(dá)的其它制劑過敏者禁用。
2.嚴(yán)重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用。
3.骨髓中幼稚粒細(xì)胞未顯著減少的骨髓性白血病患者或外周血中檢出幼稚粒細(xì)胞的骨髓性白血病患者。
【注意事項(xiàng)】
1.本品應(yīng)在化療藥物給藥結(jié)束后24-48小時(shí)開始使用。
2.使用本品過程中應(yīng)定期每周監(jiān)測(cè)血象二次，特別是中性粒細(xì)胞數(shù)目變化的情況。
3.對(duì)髓性細(xì)胞系統(tǒng)的惡性增殖(急性粒細(xì)胞性白血病等)本品應(yīng)慎重使用。
4.長(zhǎng)期使用本品的安全有效性尚未建立，曾有報(bào)導(dǎo)可見脾臟增大。雖然本品臨床試驗(yàn)未發(fā)生過敏反應(yīng)病例，但國(guó)外同類制劑曾發(fā)生少數(shù)過敏反應(yīng)（發(fā)生率＜1/4000），可表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、顏面浮腫、呼吸困難、心動(dòng)過速及低血壓，多在使用本品30分鐘內(nèi)發(fā)生，應(yīng)立即停用，經(jīng)抗組織胺、皮質(zhì)激素、支氣管解痙劑和（或）腎上腺素等處理后癥狀能迅速消失。這些病例不應(yīng)再次使用致敏藥物。
5.本品僅供在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕期安全性尚未建立。當(dāng)證明孕婦用藥潛在利益大于對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)，應(yīng)予以使用。哺乳期婦女用藥前應(yīng)停止哺乳。
【兒童用藥】
兒童患者慎用，并給予適當(dāng)監(jiān)測(cè)；由于該藥對(duì)新生兒和嬰幼兒的安全性尚未確定，建議不用該藥，每日用藥的4月-17歲患者未發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期毒性效應(yīng)，其生長(zhǎng)、發(fā)育、性征和內(nèi)分泌均未改變。
【老年用藥】
老年患者的生理機(jī)能比較低下，需觀察患者的狀態(tài)，注意用量及間隔，慎重給藥。其安全性和有效性尚未建立。
【藥物相互作用】
尚不完全清楚。對(duì)促進(jìn)白細(xì)胞釋放之藥物（如鋰劑）應(yīng)慎用。
【藥物過量】
當(dāng)使用本品超過安全劑量時(shí)，會(huì)出現(xiàn)尿隱血、尿蛋白陽(yáng)性、血清堿性磷酸酶活性明顯提高，但在五周恢復(fù)期后各項(xiàng)指標(biāo)均可恢復(fù)正常，當(dāng)注射本品劑量嚴(yán)重超過安全劑量時(shí)，會(huì)出現(xiàn)食欲減退，體重偏低，活動(dòng)減弱等現(xiàn)象，出現(xiàn)尿隱血，尿蛋白陽(yáng)性，肝臟出現(xiàn)明顯病變。這些變化可以在恢復(fù)期后消除或減輕。
【藥理毒理】
1.藥理 本品為利用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的人粒細(xì)胞集落刺激因子與天然產(chǎn)品相比，生物活性在體內(nèi)、外基本一致。重組人粒細(xì)胞刺激因子是調(diào)節(jié)骨髓中粒系造血的主要細(xì)胞因子之一，選擇性作用于粒系造血祖細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、分化，并可增加粒系中未分化細(xì)胞的功能。
2.毒理
2.1 急性毒性：小鼠尾靜脈一次注射5040μg/kg本品，相當(dāng)于一般臨床注射用劑量的1000倍。連續(xù)觀察10天，未觀察到中毒反應(yīng)。
2.2 亞急性毒性：對(duì)小鼠給藥4周（靜脈、皮下注射）、13周（靜脈注射）的無(wú)作用劑量為1μg/kg/日。給予10μg/kg/日以上時(shí)，可見鼠后肢股骨內(nèi)膜的骨吸收與骨形成、ALP上升、脾臟重量增加等現(xiàn)象。在4周、13周給藥（靜脈注射）試驗(yàn)中，這些現(xiàn)象在停藥后消失。對(duì)猴給藥4周、13周（靜脈注射）的無(wú)作用劑量分別為10μg/kg/日、1μg/kg/日以上，用1000μg/kg/日的劑量給藥4周后發(fā)生急劇的白細(xì)胞數(shù)增加（為給藥前的15-28倍），被認(rèn)為是發(fā)生腦出血死亡的原因，而用100μg/kg/日的劑量給藥13周未出現(xiàn)死亡。另外，在各個(gè)有效劑量?jī)?nèi)可見骨髓中的原紅細(xì)胞減少、脾臟腫大等現(xiàn)象。13周給藥試驗(yàn)在停藥以后，上述現(xiàn)象恢復(fù)正常。幼鼠的試驗(yàn)結(jié)果與成年鼠的結(jié)果一樣，藥理作用及毒性均未見差異。
2.3 慢性毒性：180μg/kg給Beagle狗連續(xù)皮下注射重組人粒細(xì)胞刺激因子 29天可產(chǎn)生較明顯的毒副反應(yīng)，主要表現(xiàn)為間歇性體溫升高，食欲減退，部分動(dòng)物心電圖Ⅱ?qū)波倒置加深，注射部位皮膚增厚或出現(xiàn)紅斑，皮下組織高度水腫，炎性細(xì)胞大片浸潤(rùn)，局灶性片狀壞死，部分動(dòng)物骨髓原始細(xì)胞增生，脾臟增大，脾細(xì)胞增長(zhǎng)活躍，AST和T-Bil一過性增高，個(gè)別動(dòng)物肝細(xì)胞有病理改變。但上述變化在停藥30天可恢復(fù)正常。60μg/kg劑量長(zhǎng)期給藥可產(chǎn)生輕度的毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為部分動(dòng)物發(fā)熱，食欲減退，對(duì)注射局部皮膚組織的刺激性損傷，對(duì)骨髓和脾臟產(chǎn)生比180μg/kg劑量較輕的可逆性病理變化。20μg/kg劑量長(zhǎng)期給藥未見對(duì)Beagle狗產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)。重組人粒細(xì)胞刺激因子20μg/kg長(zhǎng)期皮下注射對(duì)Beagle狗是安全劑量，該劑量為本品臨床常用劑量5μg/kg的4倍。重組人粒細(xì)胞刺激因子連續(xù)皮下注射90天對(duì)大鼠的毒性隨劑量的增加有明顯的毒效關(guān)系。500μg/kg是有明顯毒性的劑量，在此劑量下，動(dòng)物體重1 周后增長(zhǎng)速度低于對(duì)照組，雄性動(dòng)物直到試驗(yàn)結(jié)束仍未恢復(fù)到正常水平，且差異顯著。AST于30天時(shí)一過性增高，超出正常范圍。與造血有關(guān)的指標(biāo)中，骨髓象30天的粒系比例較對(duì)照組升高，紅系相對(duì)降低，粒紅比差異顯著。脾的臟器系數(shù)在30、60天時(shí)明顯高于對(duì)照組和其他各組，網(wǎng)織紅細(xì)胞也高于對(duì)照組。其他指標(biāo)未見明顯異常。100μg/kg可認(rèn)為是基本無(wú)毒性反應(yīng)的劑量，為臨床常用劑量的20倍。該組動(dòng)物給藥3周、4周時(shí)，動(dòng)物有短時(shí)的體重降低，30天時(shí)網(wǎng)織紅細(xì)胞一過性較對(duì)照組升高、骨髓象中粒紅比明顯高于對(duì)照組，可能是該藥對(duì)粒系的藥效反應(yīng)。20μg/kg為安全劑量，是臨床常用劑量的4倍。在90天連續(xù)給藥過程中均未見本品對(duì)動(dòng)物有明顯的毒性影響，僅骨髓象中粒紅比例較對(duì)照組高，考慮為制品本身的藥效作用。
2.4 生殖毒性：分別在鼠妊娠前、妊娠初期和器官形成期給藥（靜脈注射），對(duì)親代動(dòng)物的生殖能力、胎兒、新生鼠的無(wú)作用劑量均為500μg/kg/日以上，在圍產(chǎn)期、哺乳期給藥，對(duì)親代動(dòng)物的生殖能力、新生鼠的無(wú)作用劑量分別為100μg/kg/日以上、4μg/kg/日，在20μg/kg/日以上時(shí)可見新生鼠的發(fā)育抑制。另外，在兔器官形成期給藥（靜脈注射），對(duì)親代動(dòng)物的生殖能力、胎兒的無(wú)作用劑量分別為20μg/kg/日、5μg/kg/日，在80μg/kg/日時(shí)出現(xiàn)母體動(dòng)物的泌尿生殖器出血伴流產(chǎn)，在20μg/kg/日以上時(shí)存活的胎兒數(shù)減少。所有的試驗(yàn)中均未見致畸作用。
2.5抗原性：給豚鼠、兔及鼠同時(shí)用免疫增強(qiáng)劑（FCA或氫氧化鋁凝膠）時(shí)出現(xiàn)抗原性，而在單獨(dú)給藥時(shí)未見抗原性。用兔做大腸桿菌異種蛋白抗原性試驗(yàn)，并用FCA時(shí)可見抗體效價(jià)升高，而單獨(dú)用本藥時(shí)未見抗體效價(jià)的升高。另外，在臨床試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)針對(duì)本藥的抗體產(chǎn)生及來(lái)源于大腸桿菌的異種蛋白的抗體效價(jià)的升高。
2.6其它：全身過敏反應(yīng)試驗(yàn)、致突變?cè)囼?yàn)、局部刺激性試驗(yàn)及致熱試驗(yàn)均未見異常。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
本品經(jīng)靜脈或皮下注射后主要分布在腎臟、骨髓和血漿中，以氨基酸代謝途徑被降解，主要由尿排泄。經(jīng)皮下注射時(shí)，半衰期為3.5小時(shí)。清除率為0.5-0.7ml/min/kg。
【貯 藏】 2-8℃避光保存及運(yùn)輸
【包 裝】 預(yù)灌封注射器，1支/盒
【有 效 期】 24個(gè)月
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 《中國(guó)藥典》2015年版三部
【批準(zhǔn)文號(hào)】
75μg/0.5ml/支 國(guó)藥準(zhǔn)字S20010015
150μg/0.5ml/支 國(guó)藥準(zhǔn)字S20010016
300μg/1ml/支 國(guó)藥準(zhǔn)字S20103004
【生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：科興生物制藥股份有限公司
生產(chǎn)地址：山東省濟(jì)南市章丘區(qū)埠村街道創(chuàng)業(yè)路2666號(hào)
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